Vương tử Edward chào đời ngày 12 tháng 10, 1537 tại phòng của mẹ bên trong Cung Hampton Court ở Middlesex.[2] Cậu là con trai của Vua Henry VIII với Jane Seymour. Trên khắp đất nước, dân chúng đón mừng sự kiện Vương hậu hạ sinh một con trai để nối ngôi "mà họ hằng mong đợi",[3] Bài thánh ca chúc tụng Te Deums vang lên trong các nhà thờ, và người dân đốt lửa ăn mừng. Jane, hồi phục mau chóng sau khi sinh, gởi thư thông báo sự ra đời của "một Vương tử, người được hoài thai trong cuộc hôn nhân hợp pháp nhất giữa Nhà vua với ta". Edward được rửa tội ngày 15 tháng 10, Lady Mary, chị cùng cha khác mẹ của cậu, là mẹ đỡ đầu, một người chị khác, Lady Elizabeth, mang bình dầu thánh, cậu bé được tấn phong Công tước Cornwall và Bá tước Chester.[4] Song, đến ngày 23 tháng 10, Jane Seymour lâm bệnh do biến chứng hậu sản,và từ trần trong đêm sau. Henry VIII viết cho Francis I của Pháp rằng "Ơn thần hựu…đã pha trộn vào niềm vui của tôi với nỗi niềm cay đắng bởi cái chết của người phụ nữ đã mang niềm hạnh phúc này đến cho tôi".[5]

Edward là đứa bé khỏe mạnh. Cha cậu rất thỏa lòng vì cậu; tháng 5, 1538, người ta thấy Henry "đùa giỡn với đứa bé trên tay…rồi ẵm cậu đến cửa sổ cho dân chúng trông thấy".[6] Tháng 9 năm ấy, quan Tể tướng, Thomas Lord Audley, báo cáo Edward chóng lớn và khỏe mạnh.[6] Ngày nay các sử gia chứng minh rằng, trái với những gì người ta vẫn nghĩ, Edward không phải là cậu bé yếu đuối và bệnh tật.[7] Lúc lên bốn, cậu bé mắc bệnh sốt rét nguy hiểm đến tính mạng,[8] nhưng, dù đôi khi mắc bệnh và thị lực kém, nhìn chung Edward có sức khỏe tốt ngoại trừ sáu tháng cuối đời.[9] Lúc đầu, Margaret Bryan chịu trách nhiệm chăm sóc Vương tử, kế đó là Blanche Herbert. Cho đến khi lên sáu, Edward được chăm sóc và lớn lên "ở giữa những phụ nữ", theo như chính ông thuật lại trong quyển Chronicle[10].

Vua Henry đòi hỏi những tiêu chuẩn cao về an ninh và vệ sinh trong cung, nhấn mạnh rằng Edward là "viên ngọc quý nhất của đất nước"[11]. Từ năm 6 tuổi, Edward bắt đầu học tập dưới sự giảng dạy của Richard Cox và John Cheke, tập trung vào việc "học các ngôn ngữ, Kinh Thánh, triết học, và các môn đại cương",[12] cậu cũng được kèm cặp bởi các giáo tập của Elizabeth như Roger Ascham, và Jean Belmain, học tiếng Pháp, tiếng Tây Ban Nha, và tiếng Ý. Ngoài ra, cậu còn học địa lý và sử dụng các nhạc cụ như đàn lute và đàn virginals. Cậu cũng sưu tầm bản đồ và quả địa cầu, và phát triển kiến thức trong lĩnh vực tiền tệ. Edward hấp thụ một nền giáo dục thiên về tư tưởng cải cách.[13] Tổng Giám mục Thomas Cranmer, nhà cải cách hàng đầu, định hướng cho những gì được truyền dạy cho Vương tử. Cả Cox và Cheke đều là những người Công giáo có khuynh hướng cải cách. Năm 1549, Edward viết một tiểu luận xem Giáo hoàng là kẻ chống Chúa (Antichrist), và viết chú thích cho các cuộc tranh luận thần học,[14] mặc dù nhiều khía cạnh trong đời sống tôn giáo của Edward khi còn bé căn bản là Công giáo như dự lễ Misa, sùng bái ảnh tượng và thánh tích.[15]

Cả hai người chị của Edward đều quan tâm đến cậu em, Elizabeth còn tự tay may cho cậu em trai một chiếc áo[16], Edward rất thích chị Mary dù không đồng ý với sở thích khiêu vũ của chị; "Em yêu chị nhất", Edward đã từng viết cho Mary như thế[17]. Năm 1543, Vua Henry VIII mời các con đến dự Giáng sinh với ông, và tỏ dấu hiệu hòa giải với hai cô con gái ông đã xem là con ngoại hôn. Mùa xuân kế tiếp, qua Đạo luật Kế vị thứ ba, ông phục hồi quyền kế vị cho họ.[18] Sự hòa hợp chưa từng có như thế phần lớn là do ảnh hưởng của người vợ mới của Henry, Catherine Parr,[19] người mà Edward cũng rất yêu quý. Cậu gọi bà là "mẹ yêu dấu nhất", tháng 9, 1546, cậu viết cho bà, "Con nhận được quá nhiều từ mẹ đến nỗi tâm trí con không thể hiểu hết"[20]

Những đứa trẻ lớn lên cùng vui đùa với Edward có cháu của quan thị thần của Edward, Sir William Sidney, nhớ lại rằng Vương tử là "một đứa trẻ hết sức đáng yêu, dịu dàng và hào phóng".[22] Edward cùng học với các con trai quý tộc được "chọn lựa để dự học cùng Vương tử" trong khung cảnh như một triều đình thu nhỏ. Trong số họ có Barnaby Fitzpatrick, con trai một nhà quý tộc Ái Nhĩ Lan, trở thành người bạn thân lâu năm với Edward.[23] Vương tử tỏ ra chăm chỉ và thông minh hơn các bạn học, luôn được thúc đẩy bởi ý thức về "nghĩa vụ" và muốn ganh đua với sự thông tuệ của chị Elizabeth.[24]

Ngày 1 tháng 7 năm 1543, Henry VIII ký Hòa ước Greenwich với người Scotland, đồng thời thiết lập hôn ước giữa Edward với Mary, Nữ vương của người Scots, lúc ấy mới bảy tháng tuổi. Sau khi bị đánh bại trong trận Solway Moss, người Scotland phải nhượng bộ, và Henry, muốn thống nhất hai lãnh thổ, yêu cầu họ giao Mary cho ông nuôi dưỡng trên đất Anh.[25] Tháng 12, 1543, khi người Scotland bác bỏ hiệp ước và tái lập liên minh với Pháp, Henry giận dữ. Ông ra lệnh Edward Seymour, Bá tước Hertford, xâm lăng Scotland và "đặt mọi vật trong lửa và gươm, thiêu đốt Edinburgh…bởi vì sự dối trá và bất trung của họ".[26] Seymour thực hiện mệnh lệnh bằng một chiến dịch tàn bạo nhất người Anh từng tiến hành trên đất Scotland.[27] Cuộc chiến tiếp diễn cho đến thời trị vì của Edward.